Po přelomové léčbě SMA v zahraničí zemřely dvě děti na selhání jater

Do poloviny února tuto jednorázovou infuzní léčbu, určenou nejmenším dětem s diagnostikovanou spinální svalovou atrofií (SMA), dostaly celosvětově přibližně 3000 pacientů, 32 z nich v ČR. Nejmladším pacientem ve Fakultní nemocnici Motol byl osmnáctidenní novorozenec. Všeobecná zdravotní pojišťovna uvádí, že léčbu uhradila dívce staré dvaadvacet dní. 

Dvě úmrtí na selhání jater

Zolgensma je vůbec první systémová genová terapie v medicíně. Není proto divu, že se o ní hovoří jako o „zázraku“. Odborná veřejnost, farmaceutická společnost, která Zolgensmu vyrábí, i lékové autority ovšem bedlivě sledují i to, jaké vedlejší účinky léčba má.

Přečtěte si také:

Chlapec díky screeningu chodí, jinak by skončil na vozíku jako jeho sestra

V únoru lékové úřady zveřejnily, že ve světě byla zaznamenána po podání léčby dvě úmrtí. Jejich příčinou bylo jaterní a multiorgánové selhání. „Byly hlášeny dva fatální případy akutního selhání jater u pacientů ve věku 4 a 28 měsíců s SMA léčenou onasemnogen abeparvovekem,“ uvádí zveřejněný informační dopis adresovaný v polovině února zdravotníkům Státním ústavem pro kontrolu léčiv (SÚKL). Jak doplňuje na otázky serveru Vitalia.cz mluvčí SÚKL Klára Brunclíková, jeden případ úmrtí nastal v Rusku, druhý v Kazachstánu.

SÚKL v dokumentu popisuje, že u těchto dvou dětí nejprve jaterní testy ukázaly po týdnu až dvou od podání léčiva vysoké hladiny enzymů tzv. aminotransferáz, pacienti později také zvraceli a byli celkově slabí, přičemž testy ukazovaly další zhoršování funkcí jater. K úmrtí došlo po šesti až sedmi týdnech od podání Zolgensmy.

Komplikace v léčbě nastaly v době, kdy lékaři postupně u dětí snižovali dávky kortikosteroidů. V dopise stojí, že fatální selhání jater nejspíše souvisí s imunitní reakcí na upravený virus. Ten se u systémové genové léčby používá jako nosič (tzv. vektor) genetické informace, jež pacientům vrozeně chybí, a léčba ji proto má doplnit. Cílem viru je uměle vyrobenou genetickou informaci dostat do buněk nervové soustavy, kde by měla trvale zůstat.

Informační dopis na zdravotníky apeluje, aby důsledně u pacientů sledovali jaterní funkce, a to po dobu nejméně tří měsíců od podání infuze, a nesnižovali jim dávky kortikosteroidů až do doby, než budou výsledky jaterních testů bez známek obtíží.

Jaterní komplikace nejsou novinkou

Informace o možných komplikacích systémové genové léčby v podobě poškození jater nejsou pro lékaře nové. Vyskytly se už při klinickém testování léku, tedy ještě před uvedením Zolgensmy na trh. Zvýšení hladiny jaterních enzymů bylo vůbec nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem. Objevilo se u bezmála čtvrtiny pacientů (pět klinických studií na celkem 99 pacientech). Dosud ale z klinické praxe nebylo hlášeno fatální selhání jater.

„Pokud jde o nežádoucí účinky postihující játra, jsou známy už delší dobu. Nově zjištěné údaje ukázaly na možnost závažného poškození jater. Proto byl lékařům podávajícím tuto léčbu rozeslán dopis s novou závažnou informací a bylo jim připomenuto, jak mají postupovat, aby bylo riziko poškození jater co nejvíce omezeno,“ vysvětluje mluvčí SÚKL Klára Brunclíková.

Přečtěte si také:

Nejdražší lék světa se v ČR používá už 2 roky, dostalo jej 35 dětí se svalovou atrofií

„O možných jaterních komplikacích se ví, jsou popsány a u našich pacientů jsme je zaznamenali. V ČR se ale nikdy nestalo, že by byly tak závažné, aby vedly k úmrtí. Vždy šlo o dočasné poškození jater, na které jsme reagovali navýšením imunosupresiv, tedy léků na potlačení imunity. Komplikace se podařilo zvládnout,“ vysvětluje dětská neuroložka Jana Haberlová, jež se na léčbě SMA podílí a byla i u podání první dávky Zolgensmy. Pracuje v pražském Motole, kde dosud podali systémovou genovou terapii 26 dětem se SMA.

Játra ovšem nejsou jediným orgánem, které mohou vedlejší účinky léčby poškodit. V souhrnu údajů o přípravku se hovoří také o pozorování akutního selhávání ledvin. Vysoká hladina bílkoviny zvané troponin pak může u pacientů značit poškození srdce.

Novartis: Benefity převažují nad riziky

Mluvčí Klára Brunclíková uvedla, že SÚKL dosud eviduje celkem 20 hlášení podezření na nežádoucí účinky Zolgensmy z tuzemska. A i ona potvrzuje, že v žádném z nich nebylo hlášeno úmrtí. Nejčastěji se hlášení týkala zvýšení jaterních enzymů, horečky, zvracení či snížené hladiny krevních destiček.

Přečtěte si také:

Jsme svědky velkého kouzla medicíny, říká lékařka o genové terapii pro děti s vrozenou nemocí

Na sledování vedlejších účinků a jejich shromažďování se podílí také výrobce Zolgensmy a dalších inovativních léčiv, společnost Novartis. Genovou léčbu hodnotí jako přínosnou. „Společnost Novartis Gene Therapies dbá na bezpečnost pacientů a průběžně sleduje nežádoucí účinky v souvislosti s užitím léku Zolgensma. Jsme přesvědčeni o celkově příznivém poměru rizika a přínosu přípravku Zolgensma, který byl doposud využit k léčbě více než 3000 pacientů po celém světě. Zaznamenané akutní selhání jater je uvedeným vedlejším účinkem a je na něj upozorněno i v SPC (tj. souhrnu údajů, pozn. red.) přípravku,“ uvádí farmaceutická společnost ve vyjádření pro Vitalia.cz.

Konečné slovo o léčbě mají rodiče

Rodinám dětí, pro které je Zolgensma vhodná, lékaři vždy podávají detailní informace o principu léčby včetně jejích nežádoucích účinků. Sdělují jim i to, že ve velmi výjimečných případech může dojít k fatálním následkům. Tuto informaci rodiny měly ještě před ohlášením dvou smrtelných komplikací. „Je ale nutné vědět, že čím mladší to dítě je, tím menší je pravděpodobnost vzniku nežádoucích účinků. Novorozenci mají nezralý imunitní systém, který ještě není schopen razantní autoimunitní odpovědi. Mají také nižší hmotnost, která umožňuje podat menší dávku léku,“ vysvětluje lékařka s tím, že právě u odléčených novorozenců se žádné poruchy jater nerozvinuly.

Informaci o nežádoucích účincích rodiny dostávají proto, aby se mohly rozhodnout, zda dítěti Zolgensmu lékaři mají podat, či nikoliv. Bez souhlasu rodičů léčba není možná, a to ani když systémovou genovou terapii lékaři vidí pro malého pacienta jako nejlepší volbu. „V jednom případě se nám stalo, že rodina léčbu odmítla s tím, že neznámých kolem ní je zatím stále mnoho. Rodina to vyhodnotila jako nepřiměřené riziko,“ popisuje Jana Haberlová.

Přečtěte si také:

Má jen jednu ledvinu a ta začala kolabovat. Zachránil ho lék pro diabetiky

Případ dvou úmrtí pohled lékařky na Zolgensmu nemění. „Informace, které v souvislosti s fatálním selháním jater máme, jsou příliš obecné. Aby bylo možné je hodnotit, museli bychom znát bližší okolnosti, které k úmrtí vedly. Ty ale zatím nemáme k dispozici,“ upozorňuje lékařka. „Zolgensma je terapie, u které jednoznačně benefity převažují nad riziky. Kdyby tomu bylo jinak, pacientům ji nepodáváme,“ doplňuje Jana Haberlová. Právě proto některé děti, jejichž rodiče o Zolgensmu stáli, léčbu nakonec nedostaly. V jejich případě lékaři zhodnotili, že rizika byla již příliš vysoká. „V ČR jsou i jiné metody léčby než jen genová terapie a to je pro nás při vyhodnocování rizik podstatné,“ doplňuje neuroložka s tím, že žádný pacient proto nezůstane bez léčby. Ani ten, u kterého rodiče odmítli Zolgensmu.

V ČR se v současné době používají kromě systémové genové terapie ještě léčiva s názvem Spinraza (v ČR od roku 2017) a Evrysdi (v ČR od srpna 2020 v rámci specifického léčebného programu a standardně po registraci od března 2021).

Výhodou Zolgensmy je to, že jde o jednorázovou aplikaci, nicméně po ní následuje letité sledování. Další dva léky se musí podávat opakovaně, a to doživotně. Efekt léčby je ale u všech tří podle Jany Haberlové stejný. Pokud už má pacient příznaky SMA, léčba zastaví či výrazně zpomalí jejich další postup. Může je mírně zlepšit. Pokud příznaky u pacienta ještě nepropukly, existuje po podání léčby vysoká pravděpodobnost běžného motorického vývoje. „Čím dříve je tedy léčba podána, tím pro pacienta lépe. Přesto ale její efekt nemusí být stoprocentní. Děti, které se v novorozeneckém věku jeví jako bezpříznakové a mají třeba jen dvě kopie SMN2 genu (mutace SMN genů jsou příčinou onemocnění SMA, pozn. red.), tak u nich existuje určité riziko, že jejich další vývoj nebude stoprocentní a dítě nějaký handicap mít bude,“ vysvětluje Jana Haberlová s tím, že SMA proto patří stále mezi nevyléčitelná onemocnění.

Co je SMA

SMA, tedy spinální muskulární (svalová) atrofie, je vzácné, geneticky podmíněné, neurodegenerativní onemocnění. Klinicky se projevuje přibývající svalovou slabostí a úbytkem svalstva. Postihuje různé věkové kategorie, od kojenců a dětí po dospívající a dospělé, a to s různou úrovní závažnosti. Onemocnění ovlivňuje základní fyzické dovednosti člověka, jakými jsou dýchání, přijímání potravy nebo třeba sed a chůze. Neléčená forma nemoci vede k trvalé invaliditě a v některých případech smrti. Ostatně SMA patří k nejčastější genetické příčině úmrtí u kojenců.

V ČR je každý rok SMA nově diagnostikováno přibližně 10 až 12 dětem. Bez léčby a podpůrné péče, jakou je například ventilační podpora, pacienti se SMA 1. typu v 80 až 95 % případů umírají do 18 měsíců věku, v případě SMA 2. typu se 30 % pacientů nedožije 25 let.

Jak funguje genová terapie

Systémová genová terapie řeší onemocnění tak, že do těla dodá chybějící genetickou informaci. Tu vědci vyrobí v laboratoři a do nervových buněk pacienta ji dostanou za pomocí tzv. nosiče neboli vektoru. V tomto případě je nosičem uměle vytvořený adenovirus. Léčba využívá toho, že nervové buňky se nedělí, proto v nich léčbou dodaná genetická informace zůstává trvale. Navíc genová terapie nezasahuje do samotné DNA pacienta.

Přečtěte si také:

Fascinující obor medicíny: Genetika zná vaše nemoci dříve, než se vůbec narodíte

V tuzemsku je systémová genová léčba určena výhradně dětem do věku 3 let a váhy maximálně 13,5 kg. Nedostanou ji ovšem automaticky všechny. Zolgensmu výrobce nedoporučuje podávat, pokud má pacient infekci či je jeho interní stav rizikový. Například je plně závislý na umělé plicní ventilaci nebo má poruchu polykání. Jde o výjimečné případy a lékaři u nich volí jiný typ léčby.

Které nemocnice Zolgensmu podávají

Kvůli nutnosti pacienta po podání Zolgensmy dlouhodobě a komplexně sledovat v ČR její aplikaci provádí pouze tři nemocnice. Kromě FN Motol jde ještě o Fakultní Thomayerovu nemocnici a FN Brno.

„Jelikož Zolgensma je jednorázová infuze, její podání je snadné, podstata léčby spočívá právě v tom, že musíme být připraveni reagovat na nežádoucí účinky. Proto je potřeba, aby o pacienta pečoval celý tým lékařů různých odborností, který se neustále vzdělává a sbírá zkušenosti,“ uvádí neuroložka Jana Haberlová. „U nás nyní multidisciplinární tým čítá bezmála 15 lidí. Jsou tam zastoupeni všichni, kteří se již dříve podíleli na léčbě pacientů se svalovou dystrofií Duchennova typu, ale kromě toho v něm máme nově hematologa, hematoonkologa, hepatologa a imunologa. To jsou pro nás noví specialisté, kteří v týmu dříve nebyli,“ dodává s tím, že lékaři počítají, že děti, které prošly aplikací Zolgensmy, u nich budou sledované dlouhodobě. Předpokládají, že do nemocnic budou docházet až do svých 18. narozenin.

Odborná spolupráce:

Doc. MUDr. Jana Haberlová, Ph.D.

Lékařka Kliniky dětské neurologie 2. LF UK a FN Motol. Ošetřující lékařka prvního pacienta, kterému v ČR byla podána systémová genová léčba SMA. Ve FN Motol vede Centrum vysoce specializované péče pro vzácná neuromuskulární onemocnění dětí. Je členka a odborný sekretář Společnosti dětské neurologie ČLS JEP.